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Fisiopatología


Las dos lesiones básicas que se presentan en alguna etapa de la diabetes son la neuropatía y la angiopatía. El pie diabético es una alteración clínica de base etiopatogénica neuropática, inducida por la hiperglicemia sostenida, en la que con o sin isquemia y previo desencadenamiento traumático se produce una lesión o ulceración del pie, que tiende a infectarse con facilidad, especialmente por infecciones polimicrobianas.[14] El patógeno más frecuente es Staphylococcus aureus, ya sea como agente único o como parte de una infección mixta. En cuanto a los bacilos gramnegativos predominan las enterobacterias; principalmente Proteus sp y E. coli. Entre los no fermentadores se aísla con frecuencia Pseudomona aeruginosa, aunque no se suele considerar un patógeno importante en la infección del pie diabético y más bien se comporta como un contaminante importante en las infecciones del pie diabético.[15]
Una vez establecida la infección suele ser severa y resistente a la terapia antibiótica; ocasionando una prolongada estancia hospitalaria. Se ha demostrado que el incremento de la glicemia se encuentra asociado a un aumento de los niveles de calcio intracelulares de los polimorfonucleares con una disminución de los fagocitos, y con la consecuente proliferación de microorganismos.14,[16]

Por otro lado, las cifras de glucosa por arriba de 100 mg en ayunas o de 140 mg después de dos horas de haber ingerido alimento, y de hemoglobina glucosilada por arriba de 6.5%, potencian la vida intraneural del sorbitol por glucosilacion proteica no enzimática provocando una disminución del mioinocitol y ATPasa con la consecuente degeneración neuronal y el retardo en la velocidad de la conducción nerviosa. Y la misma hiperglucemia sostenida provoca alteración en la vasculatura endoneural disminuyendo el flujo y ocasionando hipoxia neuronal, siendo así como se genera el mecanismo fisiopatológico de la neuropatía, cuyo componente sensitivo motor ocasiona[17] manifestaciones vasculares (pies fríos, claudicación intermitente, dolor en reposo, enfriamiento, acrocianosis, ausencia de pulsos pedio o tibial, rubor de dependencia), neurológicos (parestesias, anhidriosis, debilidad muscular, perdida de la sensibilidad táctil, vibratoria y térmica, disminución del reflejo aquiliano, atrofia muscular, lesiones hiperqueratosicas) lo cual hace vulnerable al pie a traumatismos (evento fundamental o desencadenante de la ulcera) provocando así alteraciones en la biomecánica del pie (pie cavo, dedos en garra, artropatía de Charcot), traumáticos (uña incarnata, ulceras), infecciosas (calor, rubor, supuración, perionixis,dermatomicosis). [18]
El componente motor de la neuropatía cursa con atrofia de los músculos intrínsecos del pie con deformidades crecientes en la región plantar, por subluxacion de la articulación metatarsofalangica y la región dorsal interfalangica, ocasionando los dedos en martillo y en garra. La neuropatía autonómica tiene su participación en el pie diabético por los siguientes factores: etiopatogénicos, anhidrosis que por sequedad ocasiona fisuras, apertura de cortos circuitos arteriovenosos con desviación del flujo de los capilares nutricios ocasionando déficit de aporte, perdida de la vasoconstricción postural que produce edema, además, participando como responsable de la calcificación de la capa media arterial. Simultáneamente la glucosilacion engrosa el endotelio que conforma la capa basal del capilar, esto como consecuencia de alteraciones del glicógeno y proteoglicanos que afectan dicha membrana basal, dificultado el intercambio metabólico celular.
La interacción de los mecanismos fisiopatológicos, neuropáticos, microvasculares y macrovasculares forman la placa de ateroma con la consecuente progresión de la misma y la aparición precoz de estenosis, obliteración que ocasiona reducción del flujo, presión de perfusión e isquemia con las características de multisegmentaridad, bilateralidad y afección de troncos tibioperoneos. Ocurren a la vez otras alteraciones bioquímicas en las proteínas plasmáticas y los factores de la coagulación, como niveles elevados de glicoproteinas, fibrinogeno, heptaglobina, lipoproteína alfa y beta, ceruloplasmina y macroglobulina alfa.
Estos cambios, particularmente el fibrinogeno y la heptoglobiana elevados aumentan la viscosidad plasmatica hasta en 16% incrementado la resistencia al flujo sanguineo. Se ha observado el incremento de los factores de coagulación V, VII,VIII, IX, X, XI. Asi como un aumento en el complejo trombina-antitrombina en el plasma y en los niveles disminuidos de activador de plasminogeno con alteración del sistema fibrinolitico, propiciando un estado de hipercoagulabilidad el cual está implicado en la evolución de las complicaciones vasculares. (Figura I) 17,18,[19]





















Figura I. Fisiopatología del pie diabético 17

La conexión funcional entre la diabetes y las úlceras en los pies fue descrita por primera vez en 1887 por el Dr. Pryce, quien mencionó que la diabetes jugaba un papel muy importante en la etiología de las úlceras perforantes. Actualmente la incidencia anual de las úlceras de pie en la población diabética es solo del 2%. [20]
La reparación de las úlceras del pie diabético implica una secuencia de acontecimientos que van desde la inflamación inicial, la llegada de las plaquetas al sitio de la herida y la consiguiente liberación de factores plaquetarios, el reclutamiento de los macrófagos que también liberan factores de crecimiento que causan migración de células endoteliales y su proliferación en el sitio de la herida, estimulando la angiogenesis, hasta la síntesis de fibroblastos y colágena. [21]Se ha demostrado la importancia del óxido nítrico como desencadenante para la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE), el cual es crucial para la curación de las úlceras. Así mismo se ha encontrado que éste representa el factor angiogénico más importante durante la fase proliferativa de la reparación epitelial de una úlcera. Se demostró que los niveles altos de citoquinas inductoras de RNAm del FCVE en los queratinocitos, los cuales son la mayor fuente de FCVE, son dependientes de la secreción endógena de óxido nítrico; por lo tanto la inhibición de la síntesis de éste óxido por medio de la Ng monometil L-arginina marca un decremento en los niveles de la citosina activadora del RNAm del FCVE en la célula.[22]
Diversos estudios han demostrado que los queratinocitos de la piel, expresan un receptor para la insulina (InsR), el cual está implicado en su diferenciación y en el aprovechamiento de la glucosa por parte de éstos. Y que a su vez la leptina sensibiliza al tejido frente a la insulina, ya disminuye la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, actuando de forma directa en la re-epitelización y de forma indirecta, atenuando la inflamación crónica. Por lo que es razonable pensar que el descontrol e insensibilidad de las células de la piel al efecto de la insulina, tal vez contribuya al deterioro que se aprecia en la diabetes. A su vez, se cree que la pérdida de la función de los InsR, tal vez contrarregula el uso de la glucosa por parte de las células de la piel con el fin de romper el círculo vicioso de producción de energía por fermentación, que acidifica el microambiente de la úlcera bajo condiciones de inflamación prolongada; y que la exposición crónica a TNF- inhibe la estimulación que ocasiona la insulina en el queratinocito para que ésta tome glucosa, lo que contribuye al efecto mencionado, por la desensibilización de las células a la señal de la insulina. Por lo que se ha observado que los agentes antiinflamatorios interfieren inhibiendo los niveles séricos de los mediadores de la inflamación que se encuentran potencialmente elevados en los pacientes con DM, como el TNF-, restableciendo la sensibilidad a la insulina en las úlceras.20,[23],[24]


[14] Morales GJ. Reyes RM. Parra SI. Complicaciones neurovasculares perifericas en el diabetico. Rev Fac Med. UNAM 1997;40 (3).
15. Martinez GD. Tratamiento de la infección de pie diabétic.o Cir Esp 2004; 76(1):9-15.[]
15 Martinez GD. Tratamiento de la infección de pie diabétic.o Cir Esp 2004; 76(1):9-15.[]
16 Ruiz MH, Bustos SR, Huerta VM et al. Microorganismos en la base de la hiperqueratosis del pie diabético. Rev Mex Angiol 2003 ; 31 (2): 37-42. []
17 . Mendoza M. Ramírez. M. Abordaje multidisciplinario del pie diabético. Revista de Endocrinología y Nutrición 2005;13 ( 4):165-179.[]
18 Escalante GD. Leonid LG. Gamarra SJ. Escalante GG. Amputación del miembro inferior por pie diabetico en hospitales de la costa norte peruana 1990-2000, Caracteristicas clinico epidemiologicas. Rev peru med exp salud publica 2003; 20 (3):138-144.[]
19 Bloomgarden ZT. European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting, 1999: Complications of diabetes. Diabetes Care 2000;23(4):1423-1428.[]
20 Goren I, Müller E, Pfeilschifter J, Frank S . Severely Impaired Insulin Signaling in Chronic Wounds of Diabetic ob/ob Mice A Potential Role of Tumor Necrosis Factor- American Journal of Pathology. 2006 American Society for Investigative Pathology. 2006; 168:765-777.
[]
21 . Brem H, Balledux J, Bloom T, Kerstein M, Hollier L. Healing of diabetic foot ulcers and pressure ulcers with human skin equivalent: A new paradigm in wound healing. Arch Surg 2000; 135(6):627-634.[]
22 Frank S, Stallmeyer B, Kämpfer H, Kolb N, Pfeilschifter J. Nitric oxide enhaced induction of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes (HaCaT) and during cutaneous wound repair. The Faseb Journal. 1999; 13:2002-2014.[]
23 Kampfer H, Schmidt R, Geisslinger G, PfeilschifterJ, and Frank S. Wound Inflammation in Diabetic ob/ob Mice Functional Coupling of Prostaglandin Biosynthesis to Cyclooxygenase-1 Activity in Diabetes Impaired Wound Healin. Diabetes 2005; 54: 1543-1551. []
24 Frank S, Stallmeyer B, Kämpfer H, KolbN, Pfeilschifter J. Leptin enhances wound re-epithelialization and constitutes a direct function of leptin in skin repair. J Clin Invest 2000;106:501–509.

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