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El papel multifuncional de la interleucina –1.

Ignacio Martínez, Edelmiro Santiago y Gerardo Ramos.
Laboratorio de Biología Celular y Molecular del Cáncer, Unidad de Investigación en Diferenciación Celular y Cáncer. Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM. México, D.F. Marzo, 1999

Introducción.
La hematopoyesis es el proceso por medio del cual proliferan y se diferencian todas las células sanguíneas (eritrocitos y leucocitos), a partir de un grupo reducido de células inmaduras en constante división, llamadas células madre hematopoyéticas. Este proceso requiere la participación de factores de crecimiento hematopoyético (FCH), los cuales son moléculas de naturaleza glicoproteíca, las cuales son producidas principalmente por las células estromales del micro ambiente hematopoyético de la médula ósea (Allen & Dexter, 1990; Bendzen, 1994), e incluso pueden ser producidas por las propias células hematopoyéticas en respuesta a ciertos estímulos. Tales factores modulan el crecimiento, proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas (Whetton & Spooncer, 1998). Actualmente se ha caracterizado una amplia variedad de citocinas que participan como factores de crecimiento en la regulación hematopoyética, incluyendo algunas moléculas antagonistas (Aman et al., 1994). Estas citocinas se han dividido por su efecto biológico y características moleculares en varias familias: factores de crecimiento, interleucinas e interferones (Tabla 1).
Las citocinas secretadas en la médula ósea, pueden permanecer en forma soluble o unidas a moléculas de la matriz extracelular. También se han encontrado citocinas adheridas a la membrana celular como es el caso de Steel Cell Factor (SCF), interleucuina-1 (IL-1) y el factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) (Lowry & Quesenberry, 1992). Todos estos factores participan en mayor o menor proporción en el desarrollo de la hematopoyesis, pero algunos de ellos parecen tener un papel más relevante que otros. Tal es el caso del Multi-CSF o Interleucina-3 (IL-3), que induce la proliferación de varios linajes celulares, incluyendo eosinófilos, eritrocitos, basófilos, megacariocitos, granulocitos-neutrófilos, y monocito-macrófagos (Metcalf, 1993), al igual que puede inhibir la proliferación de otros tipos celulares, tales como células formadoras de colonias (Yonemura et al., 1996).


Tabla 1. Citocinas que intervienen en la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas.

Familias


Moléculas

Sinónimos
Peso mol.
(kD)
Fuente celular
Principales células blanco


Factores

De
Crecimiento
Multi-CSF
GM-CSF
G-CSF
M-CSF
EPO
SCF
IL-3
CSF-a
CSF-b
CSF-1

Ligando c-kit
14-28
14-35
18-22
35X2
34-39
51X2
LT,CET,CC
LT,M,F,CE
M,F,CE
M,F,CE
CPR,CK
CEMO
Progenitoras multipotenciales
Macrófagos y neutrófilos
Neutrófilos
Macrófagos
Eritrocitos
Progenitores nieloides y linfo.





Interleucinas
IL-1

IL-2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-8
IL-9
IL-10
IL-11
IL-12
IL-13
IL-14
Hematopoyetina-1

TCGF
BSF-1
BCGF-CSF
BSF-2

NCF/NAP
P40
17.5

15-20
15-20
21.5X2
21-28
25
8-10X2
32-39
19X2
20-23
35-40
12
45
M,N,CE, F, LT

LT
LT, M, B, CC
LT, CC, Eo
LT,M,F,CE,H
CEMO
M,N,F,LT,CE
LT
LT,M
CEMO
M,LB
LT
LT
Linfocitos, Células estromales
Progenitores hematopoyéticos
Linfocitos T y Células NK
Linfocitos T y B
Eosinófilos
Megacariocitos, Linfocitos
Precursores T y B
Monocitos y Neutrófilos
Linfocitos y eritrocitos
Macrófagos
Progenitores hematopoyéticos
Progenitores hematopoyéticos
Linfocitos B
Linfocitos B

Interferones
IFN-α
IFN-β
IFN-γ
IFN de leucocitos
IFN de fibroblastos
IFN inmune
16-27
20
17X2
LB,NK,M
F,CE,M
LT,NK
Células tumorales e infectadas

Macrófagos y Neutrófilos
Factores de
Necrosis
Tumoral
TNF-α
TNF-β
Cachectina
Linfotixina
17X1-5
20-180
X3
M,LT,LB,NK
LT.LB
Células epiteliales
Factores de
Crecimiento.
Transfor-mante

TGF-α

TGF-β

26
12.5X2
M,Q
F,M,LT
Fibroblastos
Endotelio y epitelio
Factores
Inhibidores de leucemia

LIF


46
CEMO,F,LT,M
Progenitores hematopoyéticos

LT= Linfocitos T; CET= Células epiteliales del timo; CC= Células cebadas; F= Fibroblastos; M= Macrófagos; N= Neutrófilos; CE= Células endoteliales; CPR= Células peritubulares del riñón; CK= Células de Kupfer (hígado); CEMO= Células estromales de médula ósea; B= Basófilos; Eo= Eosinófilos; H= Hepatocitos; LB= Linfocitos B; NK= Células Natural Killer; Q= Queratinocitos.

Otra citocina muy importante en el proceso hematopoyético es la Interleucina-1 (IL-1), ya que influye sobre la proliferación de células hematopoyéticas, a través de la inducción de la producción de factores de crecimiento hematopoyético por las células estromales de la médula ósea (Dinarello, 1994; Fibbe & Falkenburg, 1990), y en la inducción de los receptores para estas citocinas en las células madre hematopoyéticas (Orikasa et al., 1993).

Interleucina-1

La interleucina-1 es una molécula de naturaleza glicoprotéica, que se encuentra en dos formas biológicas activas, la IL-1alfa y la IL-1beta. Ambas interleucinas se unen al mismo receptor, a pesar de no compartir mucha homología en la secuencia de aminoácidos (22%).Existe otra molécula similar a la IL-1beta que se une al mismo receptor, pero a diferencia de las dos primeras, no despierta ninguna actividad biológica, por estas características se le ha dado el nombre de antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra).
Las tres moléculas constituyen la familia de la IL-1. Los genes que codifican para cada uno de los miembros de esta familia, se localizan en el brazo largo del cromosoma 2, sitio en el que también se localizan los genes para los dos tipos de receptores que fijan a la IL-1 (Webb et al.,1986).
La IL-1alfa y la IL-1beta son moléculas secretadas de 17 kDa, las cuales provienen de un precursor denominado pro-IL1alfa y pro-IL1beta, cada uno de los cuales pesa 31 kDa, y son cortados por enzimas proteolíticas para generar las formas maduras. Cabe señalar que la forma inmadura y madura de la IL-1alfa tienen actividad biológica, mientras que la IL-1beta sólo presenta actividad en su forma madura (Dinarello, 1994).
La IL-1alfa es la forma principal adherida a la membrana, mientras que la IL-1β es preferentemente una proteína de secreción. Además, ambas formas pueden encontrarse en el sobrenadante de los cultivos y fluidos corporales; sin embargo, la forma más abundante es la IL-1beta. El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra) también es secretado, aunque se han encontrado formas que son retenidas en el interior de las células, probablemente por carecer del péptido señal, y ambas son funcionalmente indistinguibles (Dinarello, 1994). La homología de la IL-1beta entre varias especies está en un rango de 75 a 78 %, y de la IL-1alfa es del 60 a 70 % (Dinarello 1989), lo que puede explicar la ausencia de restricción especie específica.
Los principales productores de IL-1 son los macrófagos (hasta 100 ng/ millón de monocitos) (Lisi et al., 1987),tanto en humano como en ratón (Kovacs et al., 1987), aunque se sabe que el estado de diferenciación juega un papel muy importante en la secreción de IL-1 por estas células (Pirhonen et al. 1999), y también que la presencia de material viral les confiere una elevada capacidad para la producción espontánea de IL-1 (Basta et al., 1999) (tabla 2).
Esta citocina también es sintetizada por los neutrófilos, linfocitos T y B, queratinocitos, células de cerebro de rata, microglias, células endoteliales, fibroblastos, células epiteliales y células de riñon (Dinarello, 1994). También en células hematopoyéticas progenitoras humanas de cordón umbilical, se ha detectado la presencia de elevados niveles de mRNA para IL-1, así como para su enzima convertidora (ICE). Asimismo se ha detectado por inmunoprecipitación la presencia de IL-1 en el sobrenadante de estas células en cultivo (Watari et al., 1996).

Tabla 2. Principales inductores de IL-1β y de IL-1Ra.

Inductor
IL-1β
IL-1Ra
Virus
Bacterias
Productos microbiales solubles
IL-1
TNF
IL-4/IL-13
IL-10
PDGF
IFNα y γ
IL-6
TGFβ
G-CSF
GM-CSF
Cristales de calcio
Mycobacterium bovis
Enterotoxina A de Staphilococcus
Borrelia Burgdorferi
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
+/-
+/-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/-
+/-
+/-
+/-

TNF, factor de necrosis tumoral; IL-4, interleucina-4; IL-10, interleucina-10; IL-13, interleucina-13; PDGF, factor derivado de plaquetas; IFNα y γ, interferón alfa ó gamma; IL-6, interleucina-6; TGFβ, Factor de crecimiento transformante beta; G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos. El signo + indica que se produce; el signo - indica que no se produce; el signo +/- indica que se produce escasamente. (Tomado y modificado de Dinarello, 1996).



Efectos biológicos de la IL-1


Existe una amplia gama de los efectos biológicos mediados por la IL-1 (tabla 3), entre ellos está su propiedad de inducir la expresión de genes tales como los de prostaglandinas y leucotrienos, IL-8, e incluso de su propio gen (Dinarello et al., 1987) y de protooncogenes como c-fos y c-jun (Muegge et al., 1993). También favorece la estabilización de mRNA como el del factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) (Griffin et al., 1990) y regula negativamente la expresión de genes como el de la albúmina y del citocromo p450 (Ghezzi et al., 1986).
A nivel fisiológico, la IL-1 puede inhibir las contracciones del músculo liso de la pared vascular (Beasley et al., 1989) y de músculo cardiaco, por medio de la producción de óxido nítrico (Finkel et al., 1992). Tambien puede actuar como un fuerte pirógeno en sistema nervioso central (Tewari et al,.1990). Adicionalmente se le ha atribuido un papel en el incremento de la síntesis de proteínas hepáticas y en la inhibición de la síntesis de glicosaminoglicanos y colágena, componentes de la matriz extracelular y de los cartílagos.

Tabla 3. Efectos biológicos de la IL-1.

Efecto biológico
Tipo celular en el que se presenta
Producción de oxido nítrico
Células musculares cardiacas
Incremento en la síntesis de proteínas
Células hepáticas
Actividad pirogénica
Células de sistema nervioso central
Actividad quimiotáctica
Granulocitos
Inducción a la proliferación
Células progenitoras hematopoyéticas, osteoblastos, queratinocitos, fibroblastos, células mesengiales, células de músculo liso, células gliales, algunas células tumorales y células T.
Inhibición de la proliferación
Células hamatopoyéticas, endometrio, endotelio, células cancerosas de mama y tiroides.
Producción de factores de crecimiento
Células de estroma de médula ósea.
Inducción de apoptosis
Fibroblastos, neuronas, células β productoras de insulina y células mononucleares de pacientes con lepra.
Inhibición de apoptosis
Neutrófilos
Inducción a la diferenciación
Células endoteliales
Inducción de receptores para factores de crecimiento
Células hematopoyética, células dendriticas y fibroblastos.
Inducción de receptores FcγR
Células mieloides maduras
Incremento de la actividad fagocítica
Células mieloides maduras

Tomada y modificada de Dinarello, 1996.

Los efectos de esta citocina pueden favorecer algunos padecimientos pues se ha determinado que también induce la producción de metaloproteasas y gelatinasas, las cuales contribuyen a la destrucción del cartílago (Krane et al., 1990),
Otro rubro que mantiene la atención de los investigadores, es el papel que esta citosina tiene en la proliferación celular. Hasta el momento se sabe que la IL-1 puede favorecer o inhibir la proliferación, dependiendo del tipo celular sobre el cual actúe. De esta forma promueve la proliferación de osteoblastos, keratinocitos, fibroblastos, células de músculo liso, células gliales, algunas células tumorales y células T (Curtisnger et al., 1999; Estrov & Talpaz, 1997; Kohase et al., 1987; Libby et al., 1988). Mientras que inhibe la proliferación de células de endometrio, células de endotelio, células cancerosas de mama y de tiroides (Cozzolino et al., 1990; Gaffney et al., 1988; Lin et al., 1998. Van Le et al., 1992). Y es por estos últimos datos que se le ha estudiado como un posible agente terapéutico en el tratamiento de algunos padecimientos cancerosos. Sin embargo hasta el momento no se ha determinado su uso específico para tales fines.
Respecto al papel que esta molécula tiene en la hematopoyesis, los datos generados son contradictorios, ya que por un lado se ha reportado que la IL-1 participa en la proliferación de células hematopoyéticas, induciendo la producción de citocinas y factores de crecimiento por las células estromales de médula ósea (Dinarello, 1994). Además favorece la supervivencia y proliferación de las células precursoras hematopoyéticas, con lo cual facilita la recuperación de ratones irradiados letalmente (Dinarello, 1994; Fibbe & Falkenburg, 1990; Jovcic et al., 1996; Kennedy & Borch, 1999; Snoeck et al., 1994). Sin embargo, otros trabajos señalan que la IL-1 puede participar como un regulador negativo de la proliferación de células hematopoyéticas (Kindler et al., 1991; Lovett et al., 1986; Onozaki et al., 1987). Incluso se ha propuesto que disminuye la capacidad de las células progenitoras para reconstituir a ratones irradiados letalmente (Yonemura et al., 1996), y que no es indispensable para la proliferación de los progenitores hematopoyéticos (Jazwiec et al., 1998). Algunos datos sugieren que el doble papel de la IL-1 sobre la proliferación celular, puede estar ampliamente relacionado con la concentración de citocina presente, ya que se ha observado que la inyección de 1 μg/ml de IL-1, en animales y humanos, incrementa el número de granulocitos circulantes (Ulich et al., 1987), pero con dosis más altas se desencadena una granulocitopenia (Shieh et al., 1990). Este campo es actualmente uno de los más estudiados, por la posibilidad que representa el uso de esta citosina en la reconstitución de la médula ósea de pacientes leucémicos que reciben un transplante.
Por otra parte, la IL-1 tiene la capacidad de inducir la apoptosis en fibroblastos (Miura et al., 1993), neuronas (Gagliardini et al., 1994), células beta productoras de insulina (Larsen et al., 1998) y células mononucleares de pacientes con lepra (Gupta et al., 1999), pero en las células precursoras hematopoyéticas no se ha reportado esta propiedad. Por el contrario, se sabe que en células granulocíticas, participa activamente en la inhibición de la apoptosis (William et al., 1998).
Respecto a los procesos de diferenciación celular, hay pocos trabajos. Se sabe que esta citocina promueve el fenotipo maduro de células endoteliales (Maier et al., 1990), pero aparentemente por si misma no tiene un efecto diferenciador sobre las células hematopoyéticas, para ello requiere la presencia de factores de crecimiento (Crown et al., 1995; Dinarello 1994).
Recientemente se ha propuesto que la IL-1 tiene la capacidad de incrementar la fagocitosis de bacterias por células monocíticas y células U-937 (Davidson et al., 1998), esta propiedad probablemente se deba a la capacidad que esta citocina ha mostrado para inducir la expresión de receptores FcγR en células mieloides, tanto normales como leucémicas (Flores, 1997; Onozaki et al., 1988; Santiago et al., 1993).
La amplia variedad de funciones biológicas encontradas para la interleucina-1 en los diferentes tejidos y tipos celulares sobre los cuales se ha estudiado, probablemente refleja el mismo grado de variabilidad de las vías de señalización acopladas a la región citoplásmica del receptor para esta citocina. Lo cual abre un amplio campo de estudio, que en los próximos años probablemente permita enfatizar algunas de las propiedades ya conocidas y el uso de las mismas con fines terapéuticos, tal como se pretende con otras moléculas para atender padecimientos como diferentes tipos de cáncer y leucemias.


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